Segundo ela, seu namoro com Moretti, que terminou em 2007, foi "um dos relacionamentos mais importantes, senão o mais importante, que tive na vida". 

"Nós ainda somos muito próximos. Eu ainda estou aprendendo quem eu sou e como relacionamentos funcionam e como fazê-los dar certo. Não é diferente de nenhuma outra pessoa", contou.

Barrymore já foi casada duas vezes: por oito semanas com o dono de bar Jeremy Thomas, em 1994, e outra com o comediante Tom Green, em 2001, que durou cinco meses.

A atriz está atualmente solteira, mas de acordo com a amiga, a produtora Nancy Juvonen, Barrymore "ama estar apaixonada e adora falar sobre o assunto".

Seu último romance foi com o ator Justin Long, com quem contracenou em "He's Just Not That Into You", comédia romântica que também conta com Jennifer Aniston e Scarlett Johansson no elenco.